Le futur
du médicament
est bio.

Les domaines d’applications du Cell-Free

Les biomédicaments ou médicaments biologiques regroupent les molécules et macromolécules thérapeutiques produites par le vivant, par opposition à celles produites par synthèse chimique. La substance active est produite ou extraite à partir d’une source biologique.

Les biomédicaments existent depuis l’Antiquité où l’on administrait des extraits d’organes à visée thérapeutique (plasma sanguin contre les hémorragies, moëlle épinière contre les maladies nerveuses…). Le premier biomédicament développé à l’échelle industrielle a été l’insuline. Initialement extraite de pancréas de bœufs ou de porcs, elle est depuis les années 1980 produite de façon recombinante à partir de bactéries. Les biomédicaments regroupent aujourd’hui une grande diversité de produits (cf figure 1).

Diversité des biomédicaments

Figure 1 :

ACIDES NUCLÉIQUES

Vaccins à ADN ou ARN
Thérapies géniques

PROTÉINES

Vaccins sous-unitaires
Enzymes
Facteurs de croissance
Hormones protéiques
Anticorps thérapeutiques

SUCRES

Héparine

Un marché en expansion

La biomédecine est un domaine en pleine expansion, comme en témoigne le nombre croissant de publications sur le sujet, et de nouveaux développements sont réalisés grâce à l’intégration de technologies de pointe. En 2023, 59 % des molécules en cours de développement dans le monde sont des biomédicaments, dont 26 % font déjà l’objet d’essais cliniques. Environ 22 000 produits de biothérapie (avec une indication spécifique) étaient en cours de développement (figure 2) ([1].

Figure 2 : Biomédicaments (molécules et biothérapies) en développement dans le monde en 2023. Reproduit de [1]

Dans le monde
Molécules en développement / 9 931 entreprises – 37 775 produits.

R&D 27% 27%
Phase III 4% 4%
Phase II 11% 11%
Phase I 11% 11%
Préclinique 47% 47%

% des molécules en développement sont des biomédicaments. 59% 59%

En Europe, les trois principaux domaines thérapeutiques utilisant des biomédicaments commercialisés sont les maladies infectieuses, l’oncologie et les troubles métaboliques, et les principaux produits sont les protéines thérapeutiques, les peptides et les biopolymères, suivis par les vaccins (figure 3) [1].

Figure 3 – Types de biomédicaments commercialisés en Europe en 2023. Reproduit de [1].



511 protéines, peptides et biopolymères thérapeutiques

Les anticorps thérapeutiques représentent à eux seuls 44% des produits de cette catégorie.



158 vaccins

96% des vaccins commercialisés sont prophylactiques.



21 traitements de thérapie innovante

45% de ces produits sont des traitements par cellule CAR-T

Ces 690 biomédicaments uniques correspondent en fait à 4 316 produits avec des indications spécifiques, une AMM en Europe.

Le développement de biomédicaments passe par de nombreuses étapes débutant par l’identification de cibles thérapeutiques, sur lesquelles sont réalisées le criblage puis la sélection de « candidats » biomédicaments.

Ces derniers sont ensuite optimisés ainsi que leur système de production. Les biomédicaments retenus font ensuite l’objet d’une évaluation préclinique puis clinique avant leur autorisation de mise sur le marché (AMM).

Les étapes de développement des biomédicaments



1/ Découverte des cibles

Détermination du programme.
Identification de la cible.
Validation de la cible.

RECHERCHE STRATÉGIQUE

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2/ Criblages de molécules

Criblage virtuel.
Élaboration de tests.
Criblage à haut débit.
Conception de la molécule.
Sélection des molécules à fort potentiel.

RECHERCHE EXPLORATOIRE

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3/ Optimisation des molécules retenues

Optimisation des séquences.
ADME prédiction.
Optimisation de la production.

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4/ Évaluation des candidats (pré-clinique)

ADME.
Efficacité.
Sécurité.

SÉLECTION DU CANDIDAT

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5/ Essais cliniques

Phase I.
Phase II.
Phase III.

DÉVELOPPEMENT

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6/ Examination et approbation

Enjeux

La recherche biomédicale est aujourd’hui confrontée à des défis mondiaux tels que :
. l’augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques et l’apparition de superbactéries, ce qui implique le développement de traitements antimicrobiens et de vaccins alternatifs et efficaces ;
. la nécessité de processus plus rapides pour la découverte de nouveaux médicaments et de procédures d’essais cliniques plus rapides qui permettront de réduire le temps nécessaire au développement et à la validation de nouveaux médicaments, avec l’aide de l’intelligence artificielle générative et de la validation expérimentale à haut débit ;

. et l’augmentation de la fréquence des vaccinations, par exemple avec la vaccination périodique contre la grippe et le COVID-19, ainsi que le développement de vaccins personnalisés à ARNm pour traiter des maladies telles que le cancer, ce qui nécessite de nouveaux développements dans la technologie de l’ARNm pour améliorer la précision et les thérapies personnalisées. Tous ces défis exigent des instruments analytiques efficaces et puissants et de nouvelles méthodes de drug discovery.

Applications acellulaires dans les biomédicaments

La méthodologie de la synthèse protéique acellulaire (CFPS) permet de relever efficacement les défis de la production de biomédicaments. Cette technologie permet de produire une grande diversité de molécules pouvant être utilisées comme biomédicaments, à savoir des anticorps et des dérivés d’anticorps, des anticorps -conjugués, des cytokines, des vaccins et des protéines virales [2-4], et les produits dérivés des systèmes acellulaires se sont révélés efficaces dans les applications en oncologie et dans les maladies infectieuses.

Par exemple, les bactériophages produits dans des systèmes acellulaires se sont révélés être de puissants agents thérapeutiques pour les bactéries résistantes aux antibiotiques [5], et un anticorps- conjugué composé d’un inhibiteur de tubuline, la monométhyl-auristatine-F (MMAF), et d’une protéine de fusion (composée d’un domaine Fc humain et d’une miniprotéine à nœuds de cystine) a été conçu pour se lier avec une grande affinité aux récepteurs d’intégrine associés à des tumeurs [6]. La protéine de fusion a été exprimée par CFPS, au cours de laquelle un acide aminé non naturel a été introduit dans le domaine Fc et a ensuite été utilisé pour la conjugaison site-spécifique du MMAF par l’intermédiaire d’un linker non clivable.

En outre, l’approche de la production de protéines acellulaires permet la production à haut débit de bibliothèques de protéines et le criblage expérimental impossible en système cellulaire, ce qui permet une optimisation rapide de la protéine produite en système acellulaire [7,8]. En outre, les plateformes CFPS sont idéales pour accélérer la découverte et le développement de nouveaux biomédicaments grâce à l’utilisation de l’intelligence artificielle, car les systèmes acellulaires permettent de valider expérimentalement et rapidement les milliers de nouvelles molécules spécifiques générées par l’apprentissage profond (deep learning) [9].

Dans ce domaine des Biomédicaments, SYNTHELIS est fière de participer à un programme de recherche en réponse au [Grand Défi] « Biomédicaments : améliorer les rendements et maîtriser les coûts de production » financé par le gouvernement français.

Ce programme « iCFree », réalisé en collaboration avec les Instituts MICALIS, CARMEN et I2BC, vise à développer des systèmes de production de protéines sans cellule. Ces systèmes acellulaires sont optimisés par des méthodes de « machin-learning » pour la production de produits thérapeutiques difficiles à obtenir in vivo, tels que des protéines antimicrobiennes.